Hühner, Schweine, Wale, Menschen: Das Grippevirus fühlt sich in vielen Tierarten wohl. Diese Eigenschaft teilt es mit anderen Viren, zum Beispiel den Pocken: Kuhpocken sind mit Menschenpocken gerade eng genug verwandt, um als Impfstoff zu dienen. Doch nie hat man davon gehört, dass Kuhpocken und Menschenpocken sich zu einem Hybridvirus vereinen, das noch tödlicher ist als die anderen Varianten. Bei der Influenza dagegen ist so etwas gang und gäbe.

Der Unterschied liegt in der bemerkenswerten genetischen Plastizität des Influenzavirus. Sein Erbgut verändert sich rasend schnell und erlaubt ihm, jedes Jahr in anderer Verkleidung wiederzukehren. Doch die hohe Anfälligkeit für Mutationen ist nicht der einzige Grund. Das eigentliche Geheimnis von Influenza liegt in der Struktur seines Genoms.

Fragmentiertes Virus-Erbgut
Bereits ganz zu Beginn der Grippeforschung bemerkten Forscher etwas seltsames. Zu dieser Zeit gab es noch keine DNA-Sequenzierung, keine Antigen-Typisierung, keine Proteinanalytik, und deswegen behalfen sich die Forscher mit leicht zu beobachtenden Markern wie der Fähigkeit einiger Stämme, Rote Blutkörperchen zu verkleben (daher hat das Protein Hämagglutinin – das H in H1N1 – seinen Namen) oder schlicht der Virusform.

Schon dabei fiel auf, dass die verschiedenen Stämme ihre Eigenschaften sehr viel schneller austauschen konnten als die klassische Genetik erklären konnte. Etwas später entdeckten amerikanische Forscher die Zombie-Grippe: Mit UV-Licht inaktivierte Varianten wurden wiederbelebt, wenn man sie zusammen mit aktiven Viren auf Wirtszellen losließ.

Auf der Basis dieser Beobachtungen postulierte Hirst 1962, dass das Influenza-Genom aus mehreren Fragmenten zusammengesetzt sei, die bei einer gemischten Infektion frei kombiniert werden können. Diese sehr schnelle Form der Rekombination bezeichnet man als Reassortment, und sie ist dafür verantwortlich, dass Influenza so leicht Hybride bildet.

Mit dem Aufkommen der Gelelektrophorese und anderen Trennungsmethoden in den 70er Jahren zeigte sich, dass das Genom von Influenza A tatsächlich aus acht separaten RNA-
Einzelsträngen mit 890 bis 2341 Bausteinen besteht – zum Vergleich: Das kleinste menschliche Chromosom besteht aus 23 Millionen Basenpaaren.

Acht Untereinheiten
Die drei größten Genomfragmente enthalten Untereinheiten der RNA-Polymerase, die einen zur Virus-RNA komplementären Strang herstellt, der als Matrize für die Synthese neuer Virus-RNA dient, sowie die mRNA, mit der die Zelle neues Virusprotein herstellt. Ohne die Polymerase ist das Virus gar nichts.

Auf Fragment Nummer vier liegt das Gen für das Hämagglutinin (HA), mit dem Influenza an die Wirtszelle andockt. HA ist ein Glycoprotein, an seinem der Außenwelt zugewandten Ende sitzen verschiedene Zuckerreste, die mit sialinsäurehaltigen Oberflächenrezeptoren reagieren. Sialinsäuren sind eine weitere Klasse von Zuckern, die übrigens für die Evolution des Menschen von entscheidender Bedeutung war.[1]

Fragment fünf codiert das Nucleoprotein NP, das als "Stütze" der Virus-RNA bei der Vermehrung und Knospung der Viren dient. Nummer sechs wiederum ist prominent, dort liegt die Neuraminidase (NA, das N aus H1N1), die neugeborene Viren von der Wirtszelle befreit. Die Fragmente sieben und acht codieren jeweils zwei Genprodukte, die Matrixproteine M1 und M2, die nach gegenwärtigem Kenntnisstand bei Aufbau und Zerfall der Viruskapsel mitmischen, und die regulatorischen Proteine NS1 und NS2.

Gen-Lotto: Ziehen Sie ein Fragment...
Die einzelnen RNA-Fragmente werden schon im Zellkern in einer Hülle aus den Strukturproteinen NP und M1 verpackt. Wenn man acht Segmente herumschwirren hat, die rein zufällig in Achtergruppen zusammenschmeißt, kann man durch Reassortment theoretisch 256 unterschiedliche Viren bekommen. Das passiert natürlich nicht. Tatsächlich finden sich die funktional gruppierten Fragmente der Polymerase zu einer Gruppe zusammen, und auch HA und NA, die ja komplementäre Funktionen haben, bilden eine Seilschaft: Mutationen in einem der Gene haben direkte Auswirkungen auf den Partner.

Eine Rolle dabei spielen die Sequenzen an Anfang und Ende der Fragmente. Sie gehören nicht zu den eigentlichen Genen und sind nur ein paar Dutzend Bausteine lang. Einige Teile von ihnen scheinen jedoch für den Lebenszyklus von Influenza von ganz entscheidender Bedeutung zu sein: Fügt man hier Mutationen ein, bildet sich die Originalsequenz binnen weniger Generationen zurück. Das deutet auf sehr starken Selektionsdruck hin. Züchtet man die Viren in einem Medium, das künstliche Neuraminidase enthält, verlieren sie ihr eigenes Neuraminidase-Gen – dessen endständige Sequenzen jedoch bleiben erhalten.

Hinzu kommt, dass ein Viruspartikel mehr als acht Erbgutsegmente enthalten kann. Die Form und Größe der Viruspartikel ist nicht a priori festgelegt. Menschliche Influenza-Isolate sind oft röhrenförmig, es kommen aber auch kugelige Viren vor. Tatsächlich kann man nicht nur zusätzliche natürliche Fragmente einbringen, sondern sogar künstliche, die zum Beispiel das Gen für GFP enthalten. Zusammen mit der Gruppierung sorgt die Tendenz zu überzähligen Fragmenten dafür, dass ein ausreichender Anteil der neu entstehenden Viren alle acht unterschiedlichen Fragmente enthält. Trotzdem ist noch jede Menge Zufall im Spiel. Tatsächlich sind nur etwa 10% aller Viruspartikel auch tatsächlich zur Vermehrung befähigt.

Das Schwein als Mixbehälter
Um eine Pandemie auszulösen, muss ein Influenza-Virus mit neuen Antigenen auftauchen, mit denen die Menschheit noch nicht in Kontakt gekommen ist, denn gegen alles was schon dagewesen ist, existiert eine Teilimmunität in der Population, die das Virus daran hindert, sich auszubreiten. Aus diesem Grund sind die normalen Grippewellen vergleichsweise mild.

Die Antigene des Grippevirus sind Hämagglutinin und Neuraminidase, abgekürzt H und N. Es gibt insgesamt 15 H und 9 N-Varianten. Sie kommen überwiegend in Wasservögeln vor, dem Hauptreservoir für diese Viren. Im Menschen kursieren fast ausschließlich H1-3 sowie N1 und N2, es ist deswegen sehr wahrscheinlich, dass ein neu auftretendes Antigen ursprünglich von der Vogelgrippe stammt.

Deswegen sind auch alle so nervös wegen H5: Es ist neu und man weiß, dass es im Menschen auftritt. Sobald ein H5-Virus entsteht, das sich effektiv von Mensch zu Mensch ausbreitet, ist eine Pandemie praktisch unvermeidbar. Dank Reassortment entstehen neue Virustypen buchstäblich auf täglicher Basis. Es ist ein bisschen wie russisches Roulette mit einem Maschinengewehr.

Als besonders gute Behälter für das Reassortment von Viren verschiedener Spezies bieten sich Schweine an, vor allem, weil sie an den gleichen Subtypen erkranken wie Menschen, plus noch ein paar andere die in Rindern und Pferden vorkommen. Der eigentliche Grund allerdings liegt wiederum in der Zuckerchemie. Vogelgrippe vermehrt sich im Menschen nicht gut, weil die Sialinsäurestrukturen auf den Zelloberflächen der Vögel anders aussehen als beim Menschen. Die Schleimhäute des Schweins allerdings enthalten beide Sorten, und so können sich dort Menschen- und Vogelgrippe nach Belieben mischen.

Deswegen ist es gar nicht mal unwahrscheinlich, dass jede Vogelgrippe eigentlich eine Schweinegrippe ist. Die meisten Pandemieviren allerdings enthielten keinen Schweine-Anteil. Bei der Pandemie 1957 waren die HA-, NA- und ein Polymerasegen vom Vogel, der Rest vom Menschen, 1968 war es HA und wieder ein Polymerasegen vom Vogel, das in ein menschliches H2N2-Virus eingebaut wurde.

Das aktuelle Virus ist dagegen eine schweinelastige Mischung: Es stammt komplett vom Schwein, bis auf die Polymerase-Gene, die von Mensch und Vogel stammen. Einige Experten interpretieren viel in den Umstand hinein, dass Teile des Schweinevirus-Genoms aus Europa, andere dagegen aus Nordamerika bekannt sind. Darauf würde ich nicht viel geben: Schweinegrippe wird nicht so umfassend überwacht, dass man aus derartigen Befunden Aussagen über die tatsächliche geographische Verbreitung machen könnte.

Allerdings gibt es tatsächlich eine mögliche Verbindung nach Europa. Im Februar berichtete Eurosurveillance von zwei Fällen einer H1N1-Schweinegrippe in Spanien. Die Forscher nehmen den Fall als Anlass, das Risiko einer vom Schwein ausgehenden Grippepandemie zu diskutieren. Der Pubmed-Abstract endet folgendermaßen:

This has led to the thinking that perhaps pandemic viruses could emerge following reassortment in pigs. However, since nobody has observed the start of a pandemic, there remains no direct evidence to make this more than a theory.

Es wäre eine bemerkenswerte Ironie, wenn sich herausstellen sollte, dass die Forscher beim Schreiben dieser Zeilen tatsächlich einen zukünftigen Pandemie-Erreger in den Händen hielten.
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[1] Sialinsäuren sind Aminozucker. Ich hasse sie! Ich hasse sie! Ich hasse sie!